La esterilidad de las mulas se atribuye al diferente número de cromosomas de las especies de las que proviene, pues los burros tienen 62 cromosomas, mientras que los caballos tienen 64.En realidad las mulas no son del todo estériles. Los machos sí lo son por un problema en la glándula seminal, pero la hembra sí puede generar óvulos fértiles. Cuando los cromosomas se recombinan, antes de quedarse con la mitad del ADN de la hembra y formar un gameto, se reparten al azar. Todos los óvulos formados con parte de los genes de la yegua y el burro mezclados, son óvulos estériles. Sin embargo, los escasos óvulos que por recombinación al azar se formen sólo con el ADN heredado de su madre yegua, o sólo con el ADN heredado de su padre burro, son fértiles. El porcentaje de estos óvulos fértiles por supuesto es muy bajo.

Por tanto, si una mula es casualmente fecundada por un macho en una de esas ovulaciones, nacerá o un caballo o un burro, según quién la insemine.

De todas formas, aunque la mula quede preñada, la cría suele nacer muy débil. Hay científicos que piensan que se debe al envejecimiento prematuro que sufre este animal.

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